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articolo aggiornato il: Tuesday 15 May 2012

 

Guida alla terapia della sclerosi

dei Prof. Pietro Puddu - Giovanni Di Lella Dipartimento di immuno-onco-dermatologia, Istituto Dermopatico dell’Immacolata, IDI-IRCCS, Roma 

prof. Pietro Puddu

Pur non esistendo una terapia specifica, la precoce stadiazione dei diversi subset di malattia puo' consentire di ottimizzare l’efficacia dei farmaci attualmente disponibili

La Sclerosi Sistemica (SSc) e' un disordine del tessuto connettivo che interessa vari organi e apparati quali la cute, le articolazioni, i polmoni, il tratto intestinale, il rene e l’apparato cardiocircolatorio. Descritta per la prima volta da Curzio a Napoli nel 1753 (Discussione anatomico-pratica di un raro caso e stravagante 

morbo cutaneo in una giovane donna, curato in questo grande ospedale degli incurabili), fu Gintrac nel 1847 a dare il nome alla patologia. Dal punto di vista clinico la SSc esordisce nella maggior parte dei casi con un fenomeno di Raynaud (FR), un disturbo vasospastico transitorio che colpisce le acrosedi (piu' spesso le mani ma anche piedi, naso, ecc.) scatenato dall’esposizione al freddo o da traumi di varia natura (stress, emozioni, traumi meccanici, ecc). Il quadro clinico tipico e' trifasico: pallore (fase iniziale ischemica), cianosi (fase centrale congestizia), eritema (fase terminale iperemica). A distanza di tempo variabile la malattia si manifesta con un tipico indurimento cutaneo (sclerosi), ma possono essere coinvolti anche diversi organi interni quali polmoni, cuore, reni e apparato gastroenterico. La malattia presenta un esordio graduale e una sintomatologia variabile. In rapporto all’estensione e alla velocita' di progressione della sclerosi cutanea si possono individuare due diverse forme: la sclerosi sistemica limitata (interessamento prevalente degli arti e del volto) che spesso si accompagna a un impegno sistemico tardivo, e la sclerosi sistemica diffusa (vasto interessamento del tronco) che si associa a un rapido coinvolgimento pluriviscerale (tab 1). Tale distinzione e' importante ai fini della prognosi, in quanto la forma diffusa ha solitamente una evoluzione piu' rapida e una prognosi peggiore. La Sclerosi sistemica (SSc) resta una malattia inguaribile, tuttavia oggi sono attuabili diverse strategie terapeutiche che possono rallentarne la progressione e attenuare i sintomi piu' impegnativi e l’interessamento d’organo.
I piu' importanti momenti patogenetici, tra loro strettamente correlati, sono costituiti dal danno vascolare, dalle alterazioni del sistema immune e dalla fibrosi, evento grave, tardivo e irreversibile. Allo scopo di ottimizzare l’efficacia delle terapie disponibili e' pero' necessario definire e stadiare la malattia diagnosticando precocemente gli eventuali coinvolgimenti viscerali. La scelta del trattamento e' infatti condizionata non solo dal diverso subset ma anche dalla durata della malattia: e' dimostrato che i pazienti con SSc diffusa di vecchia data, con fibrosi e danno vascolare ormai avanzati, sono scarsamente responsivi al trattamento con farmaci immunosoppressori, utili invece nelle fasi iniziali evolutive e/o in presenza di indici di flogosi. Un altro aspetto di fondamentale importanza per una corretta impostazione terapeutica e' il riconoscimento di una condizione “presclerodermica”. I marcatori di predittivita' sclerodermica sono il Fenomeno di Raynaud associato a presenza di anticorpi antinucleo (in particolare ACA) o SCL70, e allo “sclerodermia pattern” capillaroscopico. La loro coesistenza individua il 90% dei pazienti destinati a sviluppare la SSc; e' necessario monitorare da vicino questo gruppo di pazienti così da poter instaurare il piu' precocemente possibile il trattamento. Un corretto approccio al paziente sclerodermico prevede inoltre l’individuazione e la stadiazione dell’interessamento viscerale. Il coinvolgimento polmonare (fibrosi e ipertensione polmonare) costituisce la principale causa di morte nella SSc. L’utilizzo della tomografia computerizzata ad alta risoluzione e del broncolavaggio alveolare (BAL) consentono oggi di diagnosticare precocemente il danno polmonare e di valutarne la progressione. L’ipertensione polmonare e' una temibile manifestazione della SSc: un suo riconoscimento precoce, soprattutto nei pazienti con la forma limitata che presenterebbero altrimenti un buon decorso, e' di fondamentale importanza per la prognosi della malattia. Per questo risultano di estrema utilita' l’esecuzione periodica delle prove di funzionalita' respiratoria con DLCO e la valutazione annuale della pressione arteriosa polmonare. Le scelte terapeutiche sono ovviamente condizionate anche dalla presenza di alterazioni della funzionalita' renale, dell’ attivita' e del ritmo cardiaco, dall’ ipertensione arteriosa, dalle artropatie e dai disordini gastro-enterici spesso presenti in questi pazienti. Le terapie di base della SSc agiscono sui tre momenti patogenetici della malattia: a livello delle anomalie del microcircolo con i vasodilatatori, sulle alterazioni del sistema immunitario con gli immunosoppressori, e con gli antifibrotici nell’ arduo tentativo di ridurre la fibrosi (Tab 2). Estremamente utili nella pratica clinica, soprattutto per il contenimento del Fenomeno di Raynaud, risultano i calcioantagonisti. Agiscono mediante inibizione della contrazione della muscolatura liscia inibendo il re-uptake del calcio intracellulare. In particolare la nifedipina alla dose di 30-60 mg/os/die riduce la frequenza del FR e aumenta il flusso arterioso digitale con azione antiaggregante. Utile anche la pentossifillina alla dose di 400 mg x 3 al dì in monoterapia o in combinazione con la nifedipina: migliora la circolazione periferica con riduzione della viscosita' ematica e riduce la frequenza del FR. Il losartan, antagonista del recettore tipo I dell’ angiotensina II, alla dose di 50 mg/die si e' dimostrato paragonabile alla nifedipina (40 mg) nel ridurre l’ intensita' del fenomeno di Raynaud ma si e' dimostrato piu' efficace nel ridurre la frequenza di tale fenomeno. Un ruolo estremamente importante in questi ultimi anni e' stato svolto dalle prostaglandine quali l’alprostadil (PGE-1) ma soprattutto dalle prostacicline e i suoi metaboliti. Le prostacicline e l’ analogo stabile Iloprost (PCI-2) sono stati ampiamente usati nel trattamento del FR secondario a SSc, nella terapia delle gangrene e delle ulcere digitali associate e nell’ipertensione polmonare. Il razionale e' rappresentato dalla alterazione del microcircolo e dal danno delle piccole arterie presenti nella SSc. L’iloprost e' un potente vasodilatatore, riduce il vasospasmo, e inibisce l’aggregazione piastrinica. Recente e' la dimostrazione che riduce il livello di citochine pro-fibrotiche quali il connective tissue growth factor (CTGF). Il grande limite di questo faramaco e' pero' rappresentato dalla modalita' di somministrazione che e' obbligatoriamente endovenosa. Le dosi variano da 0.5 a 2.0 ng/Kg/ min, e vengono somministrate per 6 ore consecutive per 6 gg ogni 40gg. Gli effetti collaterali sono minimi (ipotensione, cefalea, linfangite,ecc). Di recentissima introduzione e' l’uso del bosentan, un nuovo farmaco che e' stato usato con successo in pazienti affetti da ipertensione polmonare primitiva e associata a sclerosi sistemica. Il bosentan e' un antagonista non peptidico, specifico, competitivo, di entrambi i sottotipi recettoriali dell’endotelina (ETA e ETB). Nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare la somministrazione orale di bosentan previene efficacemente la vasocostrizione indotta dall’endotelina-l a livello dei vasi polmonari. Alcuni recentissimi report segnalano un notevole miglioramento della dispnea e delle ulcere cutanee. Gli effetti collaterali descritti sono minimi ( lieve rialzo delle transaminasi) mentre notevole e' il vantaggio della somministrazione orale (250 mg/ due volte al di). Tra le terapie immunomodulanti ricordiamo la ciclofosfamide (CFS), il metotrexate (MTX) e la ciclosporina A (CyA). La CFS trova la piu' importante indicazione nella alveolite polmonare (fase iniziale infiammatoria interstiziale) mentre il MTX sembrerebbe migliorare i sintomi articolari e in minima parte la sclerosi cutanea. La Cya agisce selettivamente inibendo i LT attivati, modula il metabolismo dei fibroblasti e riduce la sintesi di collagene . Tuttavia tale farmaco pur migliorando notevolmente la sclerosi cutanea e le artralgie va usato con cautela per i possibili effetti collaterali sul rene ( puo' precipitare la crisi renale). Studi non ancora numerosi hanno pero' dimostrato che alla dose di 2.5mg/Kg/die non ha creato problemi renali in follow-up di 5 anni. Alquanto deludenti sono invece i risultati ottenuti con farmaci antifibrotici quali la d-pennicillamina, la relaxina, l’IFN. Sebbene il reale ruolo terapeutico della d-pennicillamina non sia stato provato, si e' visto che i risultati sono sovrapponibili se vengono usati dosaggi giornalieri di 125mg rispetto a 700mg. Riguardo all’interferon, pur essendo stati ampiamente dimostrati gli effetti antifibrotici in vitro, non ha mostrato alcuna efficacia nella SSc, e la terapia si e' dimostrata tossica soprattutto a livello renale. La relaxina, proteina ad attivita antifibrotica e' stata provata per molti anni senza alcun successo. Nel nostro istituto vengono trattati da circa 10 anni oltre 100 pazienti affetti da sclerosi sistemica diffusa e limitata, e buoni risultati sono stati ottenuti con iloprost, prevalentemente sul FR e sulle ulcere ischemiche, e con ridotti effetti collaterali. Minori invece i risultati sull’ipertensione polmonare. Nei casi di intolleranza all’iloprost utilizziamo la prostaglandina alprostadil, molecola piu' maneggevole e meglio tollerata, ma di efficacia minore sulle ulcere ischemiche e non dimostrata sull’ipertensione polmonare. Da alcuni mesi 5 pazienti sclerodermiche con ipertensione polmonare severa hanno iniziato la terapia con Bosentan. Il farmaco ad oggi e' stato ben tollerato ed i primi riscontri sono incoraggianti, soprattutto sulla dispnea e sulle ulcere digitali. Per quanto riguarda le prospettive terapeutiche, il sensibile incremento dei protocolli di ricerca e la migliore comprensione dei precisi meccanismi patogenetici del processo sclerodermico consentiranno di disporre di terapie efficaci da utilizzare precocemente nei diversi stadi di malattia.

 
sclerodermia

sclerodermia

Tab.1 Classificazione della SSc

1) Forma Limitata
• sclerosi cutanea limitata alle mani, piedi (fino gomito e ginocchia), a volte viso 
• Fenomeno Raynaud che precede di numerosi anni la sclerosi
• disfagia
• comparsa tardiva di ipertensione polmonare, nevralgia trigeminale,calcinosi e teleangiectasie
• ACA +
• VCP con megacapillari senza aree avascolari
2) Forma Diffusa 
• comparsa del FR ravvicinata rispetto all’inizio della sclerosi cutanea (intorno ad 1 anno)
• coinvolgimento della sclerosi anche del tronco
• presenza di tendon friction rubs
• precoce fibrosi polmonare e coinvolgimento renale, gastroenterico, miocardico
• presenza di Ab anti-SCL70
• assenza di ACA
• VCP con aree avascolari

(Le Roy et al.J Rheumatol 1988; 15:202-05)

 
Farmaci usati nella terapia della SSC

1) Azione sul sistema vascolare
• Calcio antagonisti
• Pentossiffillina
• Losartan (Antagonista recettore 
tipo I angiotensina II)
• ACE-inibitori
• Prostanoidi
• Bosentan 

2) Azione sul sistema immunitario
• Ciclosporina
• Ciclofosfamide
• Methotrexate

3) Azione sul turnover della MEC
• D-penicillamina 
• Interferon 
• Relaxina

Bibliografia

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molecole cercasi..

dott. Aleardo Koverech, farmacologo clinico

La migliore conoscenza della patogenesi della sclerodermia porta all’esplorazione di nuovi approcci terapeutici volti a incidere sui diversi aspetti: immune, vascolare e fibrotico. Si spera molto sui farmaci antifibrotici che tentano di bloccare alcuni mediatori dell’attivazione fibroblastica (TGFb, CTGF), la trascrizione del gene del collagene o le modificazioni posttranslazionali, ma una certa tossicita' li rende difficilmente utilizzabili nella clinica. Per la fase immune, a parte la gia' ricordata ciclosporina e i suoi analoghi, come la rapamicina, si studiano altre molecole ad azione antiproliferativa per i linfociti, mentre in alcuni centri si e' pensato a autotrapianti di cellule staminali ematopoietiche isolate dal sangue periferico. Il Prof. Felice Salsano, titolare della Cattedra di Immunologia Clinica e Allergologia della Universita' La Sapienza di Roma, conferma che piu' interessanti e di piu' pratica applicazione sembrano le strategie in campo vascolare: le prostacicline, gli antagonisti dell’endotelina, in grado di ridurre o bloccare il vasospasmo, gli antiossidanti potenzialmente capaci di riparare il danno endoteliale da radicali liberi e l’ossidazione delle lipoproteine. Tra le sostanze attualmente allo studio, poi, egli segnala la n-acetilcisteina (NAC) e la Carnitina. La prima e' un tiolo che esercita un’azione scavenger nei riguardi del radicale ossidrile (OH-), del perossido di idrogeno (H2O2) e dell’acido ipocloroso. Facilita inoltre la biosintesi del Glutatione ridotto, tra i piu' importanti sistemi enzimatici deputati alla neutralizzazione dell’H2O2. La NAC eserciterebbe sul microcircolo un effetto vasodilatatore sia per il rilasciamento della muscolatura liscia vasale, sia potenziando l’azione dell’ossido nitrico. Il razionale per l’uso della Carnitina nella terapia della Sclerosi sistemica, e' stato oggetto di studio della Prof.ssa Raffaella Scorza, della Cattedra di Immunologia Clinica e Allergologia dell’Universita' di Milano, che ha messo in luce le interazioni di questa molecola, gia' studiata per il suo ruolo essenziale nell’ossidazione degli acidi grassi, con il metabolismo antiossidativo che puo' proteggere le cellule endoteliali prima che vadano incontro a ischemia. Diversi modelli sperimentali (Hulsmann e Dubelaar 1987 e 1992, Peschechera 1995) hanno mostrato che alti livelli di L-carnitina citoplasmatica possono assicurare la preservazione del normale flusso capillare e la riduzione dell’edema interstiziale in condizioni di limitato apporto di ossigeno. Un ulteriore elemento a sostegno deriva da uno studio di biologia molecolare che mostra che l’espressione del gene per l’IL-8, che risulta aumentato in condizioni di stress ipossico tissutale, diminuisce significativamente a seguito della somministrazione di L-carnitina (Della Bella 1997). La prima applicazione terapeutica fu fatta da Gasser nel 1997, 3g/die per 20 giorni, ottenendo apprezzabili miglioramenti sulla velocita' di flusso capillare. Nel 1999 Famularo et al. hanno pubblicato dati che dimostravano ridotte concentrazioni sieriche di carnitina in pazienti con sclerosi sistemica e con coinvolgimento cutaneo diffuso. Nella casistica personale della Prof. Scorza, pazienti trattati con 2g/die di L-carnitina, dopo 3 mesi di trattamento hanno mostrato un miglioramento della sintomatologia soggettiva e dati obiettivi di beneficio clinico: normalizzazione delle CPK, diminuzione della necessita' di O2 , oltre una netta riduzione delle extrasistoli ventricolari. I risultati preliminari di uno studio multicentrico condotto in Italia su pazienti con sclerosi sistemica e compromissione miocardica, fanno infine pensare che ci possa essere uno specifico uso terapeutico di questa sostanza, anche in associazione con la terapia convenzionale, proprio per la sua attivita' nei disordini vasospastici. 





 

 

 


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