Anche a livello cutaneo, il vizio del fumo si associa a una maggiore prevalenza di numerose patologie, quali, a esempio, eczemi e psoriasi. Puo' apparire quindi sorprendente, oggi che si dedicano tante risorse alla prevenzione e alla rimozione dei segni cutanei dell’invecchiamento, che l’impatto del fumo sullo skin-aging sia poco valutato. Eppure, le prime segnalazioni di un rapporto tra tabacco e aspetto senile della pelle compaiono su Lancet nel 1856. La paternita' del termine "smoker’s face" e' invece contesa tra H. Ippen, dermatologo dell’universita' di Goettingen e l’inglese Douglas Model. 

Molte ricerche, in seguito, hanno confermato il danno cutaneo indotto dalle sigarette, ne hanno tentato uno staging e indagato sulla possibile patogenesi. Uno studio, recentemente pubblicato, attribuisce al fumo (piu' di 10 sigarette/die) appena il 6% della variabilita' individuale nello sviluppo di rugosita'. Assai piu' severo quello del ’96 dell’universita' di Tampa, che, oltre alle affezioni gia' citate, imputa al fumo maggior incidenza e peggior prognosi del melanoma. Altri studi hanno calcolato che, mentre la fotoesposizione (50.000 ore nel corso della vita) triplica la probabilita' di sviluppare rugosita', il consumo di almeno un pacchetto di sigarette alla settimana la moltiplica per cinque, mentre la combinazione la eleva, addirittura, di 12 volte. Risultati praticamente identici (11,4 volte in piu' il rischio di rugosita' in chi quotidianamente associa un pacchetto di sigarette e 2 ore di sole) scaturiscono da un recente studio giapponese, nel quale le condizioni cutanee venivano valutate con lo score di Daniell e con l’analisi dell’immagine su repliche in silicone. Il sospetto che il danno attinico e quello da fumo confluiscano in eventi istolesivi correlati scaturisce anche dalla maggior incidenza della smoker’s face nella razza caucasica e da analisi computerizzate di sezioni di tessuto, con maggiore espressione di elastosi nei soggetti tabagisti. Nella gran parte delle ricerche, il sesso femminile risulta il piu' colpito; solo in un’indagine danese si riscontra un’inversione nel rapporto tra i sessi, giustificato dal maggior ricorso a creme e cosmetici da parte delle donne. I positivi effetti cutanei della terapia ormonale sostitutiva in menopausa e la rallentata evoluzione delle rughe, non sembrano realizzarsi nelle pazienti fumatrici perche' il fumo avrebbe la capacita' di ridurre l’attivita' dell’estradiolo circolante, favorendone l’idrossilazione. Le piu' complete caratterizzazioni del quadro clinico della smoker’s face si devono a Harry Daniell, Donald Kadunce e J.B. Smith: il viso del fumatore si presenta scavato, con in risalto le prominenze ossee dello scheletro facciale. Il rivestimento cutaneo appare cosparso di macchie, su un fondo giallo-grigiastro, talora, invece, soffuso da un costante eritema; in entrambi i casi, il colorito testimonia un’alterata regolazione del flusso ematico. La superficie e' solcata da una miriade di rughe, che ricordano quelle tipiche del photoaging, ma insorgono, a parita' di fotoesposizione, con netto anticipo rispetto ai non fumatori, cosi' da simulare un’eta' cutanea di 20-30 anni piu' avanzata. I solchi sono piu' stretti e profondi del normale, e incidono, con particolare severita', la zona latero-oculare, le guance, il labbro superiore e gli angoli della bocca. Gli osti follicolari sono dilatati, probabilmente per il deposito di catrame e nicotina al loro interno. Il gonfiore delle palpebre puo' essere ricondotto alla congestione della regione sinusale, per le frequenti riniti croniche. e' di comune riscontro una ritardata e difettosa guarigione delle ferite, che rende problematici gli interventi chirurgici nei tabagisti, i quali sviluppano facilmente infezioni e producono cicatrici ampie e rilevate.

Allo stadio attuale delle conoscenze, la patogenesi della smoker’s face sembra multifattoriale, riconducibile, essenzialmente, alle seguenti cause:
• attivita' citolesiva, azione mutagena, stress ossidativo: il fumo di sigaretta contiene circa quattromila componenti tossici, dotati di attivita' nocive per le cellule e i tessuti. Il potere mutageno e cancerogeno dei catrami e' noto da decenni, ma, effetti oncogeni sono riferiti alle tante specie radicaliche, presenti nel fumo, tra cui l’ossido d’azoto. Si calcola che, a ogni boccata, vengano inalati centinaia di milioni di radicali liberi. Il fumo, inoltre, esercita i suoi effetti biologici anche mediante l’innesco di vie intracellulari di trasmissione del segnale, come quella mediata dal fattore NF-kB. Le alterazioni morfologiche possono derivare da un’inadeguata funzionalita' cellulare, conseguente ai difetti multipli del genoma evidenziate nei fibroblasti e nei cheratinociti dei fumatori, anche se apparentemente normali. 

Il sebo prelevato da superfici di cute umana esposte al fumo di tabacco rivela un incremento degli idroperossidi e dei derivati della lipoperossidazione dello squalene. Quindici minuti di esposizione al fumo di sigaretta bastano a far in modo che il contenuto in lipoperossidi del sebo, misurato a distanza di 24 ore, risulti piu' che raddoppiato. Queste manifestazioni di riducono di intensita' mediante il pre-trattamento con antiossidanti.
• ipossia tessutale: valutazioni di flussimetria laser-doppler mostrano che l’inalazione di una sola sigaretta riduce, transitoriamente, di circa un terzo l’irrorazione superficiale. Il fenomeno e' dovuto allo stimolo, sul sistema nervoso simpatico, esercitato dalla nicotina ed e' piu' pronunciato e duraturo nei fumatori abituali, che, in tal modo, dimostrano che anche i meccanismi di recupero vengono compromessi. Nel topo e nel criceto, la sopravvivenza di lembi cutanei peduncolati si riduce, se all’animale viene fatto respirare fumo di tabacco. Oltre alla vasocostrizione, fattori che condizionano l’ipossia dei tessuti sono la quota di emoglobina "bloccata" dal monossido di carbonio e la ridotta ventilazione alveolare, conseguente alle broncopneumopatie croniche del fumatore.
• disidratazione epidermica: la xerosi e l’irritabilita' dell’epidermide dei tabagismi vanno, probabilmente, ascritte alle alterazioni ossidative che coinvolgono anche i lipidi intercorneocitari, nei quali puo' realizzarsi la stessa carenza di acidi grassi poli-insaturi riscontrabile a livello sistemico. Un’alterata cinetica cheratinocitaria, puo' essere provocata dalla riduzione dell’attivita' locale dei retinoidi, inattivati dal benzopirene. Un altro possibile meccanismo consiste nella down-regulation da sovrastimolazione dei recettori colinergici di tipo nicotinico presenti sui cheratinociti. A determinare la sensibile contrazione volumetrica cui i cheratinociti dello strato granuloso vanno incontro, trasformandosi in corneociti, concorre l’estrusione di ampie porzioni di citoplasma; queste si proiettano in tozze protrusioni protoplasmatiche, poi si distaccano dal corpo cellulare, sotto forma di massarelle che rapidamente si dissolvono in detriti. Il fenomeno, che assume il significato di una secrezione apocrino-simile, affine a quella dei sebociti, presenta analogie anche con la formazione dei corpi apoptotici, ossia la frammentazione subita dagli elementi che incorrono nella morte cellulare programmata. L’attivita' "secretiva" e' stimolata dall’acetilcolina che i cheratinociti producono e che, in maniera autocrina, stimola sulle stesse cellule, recettori di tipo sia nicotinico che muscarinico. Il materiale estruso, oltre a raccogliersi negli spazi intercorneocitari, ancor prima che vi pervenga l’NMF originato dall’idrolisi della filaggrina, potrebbe retrodiffondere verso lo strato malpighiano; qui i soluti a basso peso molecolare, formando una sorta di "NMF interno", servirebbero a richiamare acqua dal derma sottostante e a riequilibrate il gradiente osmotico tra gli strati epidermici profondi e quelli superficiali, evitando che, verso questi ultimi, l’NMF "esterno" richiami un eccessivo flusso di liquidi endogeni. Nei tabagisti si realizza una iperstimolazione dei recettori nicotinici cheratinocitari che conduce a una loro desensibilizzazione: la conseguente riduzione della estrusione di materiale citoplasmatico da parte delle cellule del granuloso ha come effetto una carenza di questo NMF interno, il che provoca riduzione del turgore, secchezza cutanea e rugosita'.
• degrado della matrice connettivale: per la smoker’s face, come per il photoaging, le piu' recenti teorie patogenetiche tendono a mettere in risalto il ruolo assunto dalla diretta compromissione della matrice dermica. Tra i meccanismi ipotizzabili vi sono:
a) l’incremento del cross-link del collagene, dovuto all’acetaldeide, che si libera dalla combustione del tabacco
b) la ridotta sintesi del collagene, attribuita agli effetti della nicotina
c) la denaturazione ossidativa dell’elastina da parte dell’ossido nitrico. Prove in vitro hanno dimostrato che il tessuto elastico (a esempio, quello della parete aortica) subisce gravi alterazioni, in seguito al legame non enzimatico dei nitrati sui residui di tirosina, conseguente all’azione dell’ossido nitrico e del suo derivato, perossinitrito, sostanze fortemente ossidanti (RNS, specie reattive dell’azoto). Il dato puo' dare una spiegazione patogenetica dell’associazione tra le lesioni aneurismatiche dei grandi vasi, l’enfisema polmonare e il degrado cutaneo. Un ruolo altrettanto importante ricade sull’esaltata azione delle elastasi dei neutrofili, ampiamente dimostrata nell’evoluzione dell’enfisema centrolobulare. Osservazioni su cute psoriasica hanno evidenziato l’attivazione funzionale dei polimorfonucleati neutrofili nei tabagisti. e' stato, altresi', accertato che il fumo induce liberazione di IL-8, fattore chemiotattico specifico per questa categoria di leucociti, la cui diapedesi tessutale puo' essere causa di una progressiva distruzione della matrice
d) ricercatori dell’universita' giapponese di Nagoya, hanno sciolto in soluzione i componenti del fumo, e facendo gorgogliare, in un tampone salino, i gas liberati dalla combustione del tabacco hanno scoperto che questi estratti solubili possono indurre, in colture di fibroblasti, un aumento del rilascio di metalloproteinasi. Addizionando tale preparato al terreno di coltura (25 ml/ml), si e' riscontrato un aumento, pari al 110%, nell’espressione del mRNA relativo alla MMP-1 (collagenasi) e alla MMP-3 (stromelisina). Test immunoenzimatici hanno confermato la sintesi di tali proteine. I risultati sono apparsi sovrapponibili a quelli prodotti da irraggiamento delle cellule con UVA (30 J/cm2) e la somiglianza tra le due risposte e' resa ancora maggiore dal fatto che entrambe sono inibite dall’impiego di antiossidanti. Come nel caso degli UVA, anche gli estratti di tabacco potrebbero, quindi, avviare una catena di trasmissione del segnale che inizia con fenomeni di tipo ossidativo. Ambedue gli stimoli non hanno provocato elevazione dei livelli degli inibitori delle MMP (TIMP 1, 2, 3 e 4). Similmente all’irraggiamento attinico, gli estratti di fumo realizzano, contemporaneamente, una riduzione della sintesi di collagene, testimoniata, dai ricercatori giapponesi, sia mediante determinazione, con metodo western-blot, del procollagene tipo I e III nel sopranatante, sia attraverso la misura dell’incorporazione di prolina triziata nella matrice extracellulare. L’ipotesi di un ruolo delle MMP nella patogenesi della smoker’s face ha ricevuto ulteriori conferme. L’impiego di metodiche PCR ha consentito, infatti, di accertare che l’espressione del mRNA della MMP-1 nel derma delle regioni non fotoesposte e' maggiore nei fumatori . Il fumo, in conclusione, potrebbe esercitare i suoi devastanti effetti sulla cute, inducendo un totale squilibrio nell’organizzazione della matrice dermica, posta in essere, da un lato attraverso le MMP, che sono in grado di idrolizzare tutte le componenti polipeptidiche, dall’altro, mediante un’alterata sintesi da parte dei fibroblasti. La condivisione della via effettrice finale, costituita dall’attivazione delle MMP, giustifica talune affinita' cliniche con il danno fotoindotto e da' ragione anche dell’effetto sinergico tra le due forme di aggressione. Diversa comunque la capacita' degli UV, non ancora dimostrata nel tabagismo, di indurre una tumultuosa e disordinata sintesi di elastina.

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