sindrome Kawasaki

La sindrome di Kawasaki

A piu' di trent’anni dall’identificazione di questa sindrome non si e' ancora chiarito se si tratti di una nuova patologia o se essa sia sempre esistita. A dirlo e' Tomisaku Kawasaki, lo scienziato giapponese da cui prende il nome, intervenuto a Bellaria al V° congresso Nazionale ''Dermatologia per il Pediatra''.

del Dott. Giuseppe Di Giovanni, Pediatra

La malattia di Kawasaki e' una nuova malattia? A rilanciare questo quesito e' stato un articolo pubblicato da Sarah Long sul J Pediatra cui ha recentemente risposto su Acta Paediatr, Tomisaku Kawasaki, lo scienziato giapponese che per la prima volta descrisse questa sindrome nel 1967. Anche lui non ne e' certo e aspetta il momento in cui si trovera' la vera causa di tale malattia per esprimere la sua opinione definitiva.

Questa vasculite multisistemica tipicamente infantile mostra una marcata preferenza per i bambini di origine giapponese e asiatica con una incidenza di circa di circa 100 casi ogni 100.000 bambini sotto l'eta' dei cinque anni. Negli USA e' di circa 8 - 10 e in Inghilterra 4, mentre secondo alcuni studi l'incidenza in Italia sarebbe di 14 casi su 100.000 bambini. La malattia colpisce entrambi i sessi (con una lieve prevalenza per quello maschile) a partire dai primi mesi di vita fino ai 5 - 6 anni con un picco di incidenza intorno all'anno di vita e piu' di rado dopo i 6 anni.

Non vi e' tuttora alcun esame di laboratorio che permetta di differenziare con sicurezza la malattia di Kawasaki dalle altre sindromi ad espressione muco-cutanea; la diagnosi si basa essenzialmente su dati clinici e di laboratorio. I criteri per la diagnosi della malattia di Kawasaki sono riportati nella Tabella I. Ciascuno di questi sintomi, preso in se', e' alquanto aspecifico poiche' e' riscontrabile in numerose, e non rare, malattie pediatriche, per formulare la diagnosi sono quindi necessari almeno cinque dei sei criteri riportati. La febbre puo' durare anche diverse settimane; la congiuntivite e la linfoadenopatia sono gia' presenti nei primi giorni di malattia; l'esantema e' polimorfo e compare dopo qualche giorno dall'inizio della malattia unito alla cheilite, come pure le modificazioni delle estremita' rappresentate da edema, arrossamento e desquamazione periungueale.

Tab. I
1) Febbre (39-40°) persistente per 5 giorni o piu', resistente a antibiotici e antipiretici
2) Alterazioni delle estremita' periferiche:

Stadio iniziale: arrossamento delle palme delle mani e delle piante dei piedi, edema indurativo palmare e plantare
Stadio convalescente: desquamazione membranosa delle estremita' delle dita e fissurazioni ungueali (linee di Bow's)

3) Eritema polimorfo 4) Congestione congiuntivale bilaterale

5) Alterazioni delle labbra e della cavita' orale:
arrossamento delle labbra
lingua color fragola
arrossamento diffuso della mucosa orale e faringea

6) Linfoadenopatia cervicale acuta non purulenta

Altri sintomi sono possibili a livello gastro - intestinale (diarrea, vomito, dolori addominali, compromissione epatica, ecc.), delle articolazioni (artralgie), dell'occhio (uveite), dei reni (ematuria, proteinuria, leucocituria). Abbastanza costanti sono le alterazioni dei dati di laboratorio che consistono in: o marcata alterazione dei sintomi di flogosi (leucocitosi neutrofila, VES alta, aumento delle alfa2 globuline, positivita' della Proteina C Reattiva, aumento del fibrinogeno, della tromboglobulina e dei fattori piastrinico IV e VIII. o alterazione dell'equilibrio immunologico (immunocomplessi circolanti, C3, C4, aumento delle IgE e, non di rado, del rapporto T helper/T suppressor per riduzione di quest'ultimi. Clinicamente e' possibile suddividere il decorso della malattia in tre stadi: La fase acuta dura circa dieci giorni, durante i quali e' probabile che tutti i criteri diagnostici siano soddisfatti. I soggetti colpiti mostrano in modo costante temperatura elevata, congiuntivite, lesioni mucose e cutanee in particolare alle estremita', rash. La linfoadenopatia e' meno frequente; l'irritabilita' e' intensa e si puo' riscontrare di frequente la meningite asettica. Possono sopraggiungere miocarditi e pericarditi e la causa di morte puo' essere una insufficienza cardiaca o una disaritmia. La fase subacuta della malattia va dall'11° al 30° giorno e' per lo piu' caratterizzata dalla riduzione della febbre. In tale periodo compare con maggiore frequenza l'artrite, si ha una intensa desquamazione cutanea che inizia a livello della giunzione delle unghie, sulla punta delle dita, e' molto intensa ma non provoca dolore; si estende sulle mani e sui piedi e puo' verificarsi, anche se piu' raramente, in altre regioni specie nell'area perineale. E' questo il momento in cui e' massimo il rischio di trombocitosi e aneurismi delle coronarie e alle cause di morte gia' dette si aggiungono l'infarto o la possibile rottura di un aneurisma. La terza fase della malattia che e' quella della convalescenza inizia intorno al 25° giorno. Per mezzo dell'ecocardiogramma in tale periodo si rivelano spesso aneurismi dell'arteria coronaria e possono persistere l'artrite e la trombocitosi. Come evidenziato, le complicanze piu' gravi della malattia di Kawasaki sono proprio quelle dell'apparato cardiovascolare (aneurismi o stenosi segmentali).
A partire dal 40° giorno dalla comparsa della malattia fino al 4° anno, si puo' assistere a processi tardivi di stenosi, calcificazioni, ricanalizzazioni delle arterie coronarie maggiori, fibrosi del miocardio e dell'endocardio che nel corso della vita possono determinare elevati rischi cardiovascolari pari a 2.8 volte di piu' rispetto alla popolazione generale (Nakamura, J Epidemiol 2000). La prognosi degli aneurismi coronarici e' legata alle loro dimensioni, il 60% delle sequele cardiache che compaiono nel 1° mese di malattia regrediscono entro un anno se sono piu' piccoli di 5 mm (Oki, Acta Paediatr 2001), discreta entro due anni se sono moderati, con un calibro di 5 - 8 mm, e molto scarsa se superano gli 8 mm. La patogenesi, gli esiti a distanza e la terapia della malattia di Kawasaki lasciano a tuttoggi ancora diversi interrogativi; si tratta veramente di una malattia nuova o di una ridefinizione di qualcosa che gia' esisteva nella nosografia sotto altro nome? L'eziologia e' batterica o virale? Quali sono gli esiti a distanza? Esiste una terapia efficace? Dal punto di vista eziopatogenetico due "canali" di ricerca sono stati perseguiti nel tentativo di scoprire l'eziologia della Kawasaki: il primo e' epidemiologico seguito dagli AA. Americani, mentre il secondo immunobiologico seguito dai ricercatori Giapponesi. Oggi le numerose ipotesi proposte possono essere raggruppate in due gruppi: teorie non infettive e teorie infettive. Agli inizi degli anni '80 venne effettuata nel Nord America la prima indagine su una "epidemia" di Kawasaki.
Alcune decine di casi, verificatesi tra maggio e giugno, furono studiati in modo approfondito. Si indago' soprattutto sulle abitudini di vita, movimenti dei pazienti e dei loro familiari allo scopo di individuare una possibile "fonte comune" di infezione. Vennero prese anche in considerazione tutte le possibile varianti biologiche e chimico-fisiche individuali e ambientali tese alla ricerca di una "noxa" alla quale potesse essere attribuito il "primum movens" della malattia.
I risultati furono deludenti; non si mise in evidenza nessuna fonte comune, nessun virus o batterio, nessun tossico ambientale ad eccezione di un'alta frequenza di virosi respiratoria nei 20 giorni precedenti l'esordio della malattia e una maggior frequenza della malattia in soggetti appartenenti a famiglie ad alto reddito. Studi successivi, eseguiti sempre in America, dimostrarono che i soggetti colpiti erano stati esposti, in misura maggiore rispetto ai controlli, al "lavaggio delle moquette" nelle loro case e che il lavaggio aveva preceduto l'esordio dei sintomi di una ventina di giorni in ogni caso. Un piu' attento esame di tale fenomeno condusse a una evidenza sino allora ignota e cioe' una distribuzione stagionale della malattia con picchi in primavera e in autunno. Alle stesse conclusioni giunsero studi eseguiti nello stesso periodo nel Nord Italia. Oggi alla originale teoria dello shampoo della moquette si sono aggiunte quelle dell'allergia ai detergenti o al mercurio, e quella che attribuisce la colpa all'acaro della polvere di casa. Fra le cause infettive, dopo un primo momento in cui si e' creduto che la causa andasse riscontrata in una variante del ceppo di Propiniobacterium acnes (P.A.) che di norma e' saporofita abituale della cute umana, oggi fra i tanti agenti si pensa anche alle Rickettsie o a uno Stafilococco. Resta in piedi anche una teoria eziopatogenetica per cui se la clinica dimostra che la Kawasaki e' una malattia sistemica, o meglio una vasculite sistemica, il laboratorio dimostra che per lo meno in una fase successiva e' una malattia autoimmune dovuta a un antigene o a un superantigene che entra in contatto con un bambino il cui sistema immunologico e' gia' eventualmente predisposto o modificato da una infezione recente. Egli si ammalerebbe quindi di una affezione inizialmente infettiva ma che diverebbe poi ben presto autoimmune.
Si e' gia' detto che dagli esiti cardiovascolari a distanza sorgono gli interrogativi piu' inquietanti: se gli aneurismi e le regressioni sono cosi' frequenti quale e' la prognosi e la qualita' della vita dei bambini in cui non sono immediatamente fatali? Con studi ecografici molto dettagliati Kato ha dimostrato infatti che il vaso, sia pure con restitutio ad integrum funzionale, resta in qualche modo alterato, piu' disposto cioe' alla degenerazione ateromatosa. Inoltre, nei pazienti venuti a morte per cause accidentali, sono state rilevate importanti lesioni arteriosclerotiche in soggetti ancora giovani. Ora la risposta c'e' e sembra abbastanza rassicurante. Secondo recenti dati, mostrati da Kawasaki durante l'incontro di Bellaria, nei pazienti trattati entro i primi 10 giorni dalla malattia oltre l'80% conduce una vita normale e oltre il 16% fa sport agonistico. La discriminante sarebbe allora proprio nel tempo necessario a fare una diagnosi e a instaurare una terapia efficace: non oltre i 10 giorni. Al di la' si rischia che la lesione vascolare sia troppo grave e che gli esiti col tempo possano provocare una diminuzione delle funzioni e alto rischio cardiovascolare. Certamente una buona notizia, la cui fonte e' certamente autorizzata a dare tranquillita': Kawasaki e' oggi il direttore dell'omonimo centro interamente dedicato alla ricerca e cura su questa malattia e nell'arco degli ultimi 40 anni ha esaminato oltre 160.000 malati.

LA CURA SECONDO KAWASAKI

Prof. Kawasaki, puo' darci qualche indicazione sulla terapia ?
La complicazione cardiovascolare e' l'evento piu' grave di cui bisogna preoccuparsi. Se la febbre persiste oltre 10 giorni, il rischio coronarico aumenta. Se non vengono somministrate prima possibile le Gamma-Globuline, nel 20- 25% dei casi si svilupperanno esiti cardiovascolari.
Quali sono i dosaggi raccomandabili?
Finora sono stati proposti diversi protocolli. Il primo era di 200mg/Kg/al giorno per 5 giorni. Poi si e' passati a 400 mg/Kg/ al di', poi a 1 gr/Kg e infine a 2 gr/Kg/ in un'unica infusione.

La mia impressione e' che quest'ultimo dosaggio vada molto bene, la compromissione coronarica scende al 3-5%, ma anche che non c'e' un vero limite. Importante e' invece il fattore tempo.
E nei casi resistenti in cui la febbre persiste?
Si tratta di un 10 - 15% dei soggetti. Per loro bisogna provvedere a una seconda somministrazione dopo 48 ore. Ma ancora il 50% di loro non rispondera' positivamente. Dobbiamo allora decidere se tentare con un'altra dose o provare con i corticosteroidi.
Ma si era detto che bisogna evitarli perche' possono predisporre alla formazione degli aneurismi?
E' vero, ci sono pazienti che rispondono molto male ma altri che mostrano risultati eccezionali. Inoltre c'e' la possibilita' che chi non risponde positivamente a due infusioni abbia gia delle compromissioni coronariche.
Qual'e' il ruolo dell'aspirina o di altri anticoagulanti? L'aspirina va sempre amministrata inizialmente in dosi antiinfiammatorie fino a che la febbre non scompare. 30 mg/Kg/die puo' essere sufficiente. Successivamente si continua a darl in dosi antitrombotiche (3-5 mg/kg/die). Il warfarin puo' andare bene ma e' di difficile gestione.
Nei casi in cui la lesione vascolare non e' refredita consiglierebbe un by-pass?
Certamente. I nostri studi dimostrano che si possono ottenere ottimi risultati . Prima si usava la safena oggi si e' visto che e' meglio ricorrere a arterie perche' si espandono meglio durante la crescita dei bambini.
Qual'e' la sua speranza per il futuro?
Riuscire a capire la causa della malattia. Fra tutte le ipotesi nessuna e' stata finora confermata. Solo cosi' potremmo apprestare la cura e le misure preventive piu' adatte.