di Lawrence Bartolomucci

L’energia del corpo e la malattia sono i protagonisti della XXI edizione di “Spoletoscienza Energeticamente” organizzato dalla fondazione Sigma-Tau.

In un momento di relax di Spoletoscienza, nel cortile di S. Nicolò, abbiamo incontrato il Prof. Gianfranco Peluso, responsabile dell´Unità di Nanotecnologia applicata alle terapie geniche e cellulari dell´Istituto di Biochimica delle proteine del CNR di Napoli, uno dei protagonisti della sessione Energeticamente cui abbiamo posto alcune domande.

Cosa differenzia sul piano metabolico un batterio da una cellula umana e da una cellula tumorale?

Esiste una notevole differenza tra cellule di organismi unicellulari come i batteri e organismi pluricellulari come i mammiferi. I primi rispondono adattando rapidamente il loro metabolismo alla produzione di fattori importanti per la divisione cellulare, mentre i secondi sembrano essere più refrattari alla pressione pro-proliferativa esercitata dalla presenza di nutrienti nell´ambiente extracellulare, superiore al fabbisogno energetico, perché essi hanno sviluppato un servo-meccanismo di controllo che previene l´eccessiva crescita attraverso un regolato controllo sull´ingresso di nutrienti all´interno della cellula. Solo in presenza di specifici fattori (i cosiddetti fattori di crescita) la cellula inizia a dividersi aumentando l´assorbimento di nutrienti dall´ambiente circostante. Le cellule tumorali sono indipendenti dalla stimolazione dei fattori di crescita a causa di mutazioni genetiche che promuovono un continuo approvvigionamento di nutrienti in grado di supportare sia la sopravvivenza delle cellule che la loro crescita. Le mutazioni che inducono cancerogenesi portano in particolare a un esaltato assorbimento di glucosio che eccede spesso la richiesta metabolica della cellula neoplastica. Altro aspetto che carat­terizza il metabolismo della cellula tumorale è la sua incapacità di mantenere quella funzione mitocondriale che va sotto il nome di fosforilazione ossidativa, che porta ad un completo degrado del glucosio in acqua ed anidride carbonica in presenza di ossigeno, alla produzione di energia che viene immagazzinata nella molecola di adenosina trifosfato o ATP che ha per la cellula la funzione di “magazzino” di energia pronta all´uso.

È il processo che, in sintesi, autorizza la metafora del mitocondrio come micro centrale di produzione energetica?

Si. Ma nella cellula tumorale prevale la glicolisi aerobica o effetto Warburg, con cui si trasforma il glucosio in acido lattico, e una bassa efficienza di produzione di ATP, (due molecole di ATP per ogni molecola di glucosio) piuttosto che il metabolismo mitocondriale che permette invece una sintesi di ben 36 molecole di ATP per ogni molecola di glucosio. Il perché una cellula preferisce un metabolismo con bassa efficienza di produzione di energia può essere spiegato dal fatto che le cellule proliferanti hanno una maggiore capacità di assorbire preferenzialmente glucosio dall´ambiente extra-cellulare, e quindi non hanno quelle ristrettezze nutrizionali che le indurrebbero a razionalizzare il metabolismo del glucosio verso una più elevata efficienza di produzione di ATP. Ma un’altra spiegazione è che il metabolismo glicolitico permettere una maggiore sintesi di metaboliti essenziali, quali sono i nucleotidi, gli amminoacidi e i lipidi, importanti affinchè da una cellula madre derivino due cellule figlie. Vi faccio un esempio. La sintesi di palmitato, un acido grasso fondamentale costituente della membrana cellulare, richiede per la sua sintesi non solo sette molecole di ATP, ma anche sedici atomi di carbonio derivanti da otto molecole di acetil-coenzima, e ventotto elettroni da quattordici molecole di NADPH. Una molecola di glucosio può generare fino a 36 molecole di ATP, o 30 molecole di ATP e 2 di NADPH, o rifornire di sei atomi di carbonio la sintesi di macromolecole. Facendo un calcolo aritmetico rispetto al palmitato – un lipide formato da sedici atomi di carbonio – si può dire che una singola molecola di glucosio può provvedere in eccesso all´energia richiesta per la sua sintesi (1 molecola di glucosio = 36 molecole di ATP contro le 7 richieste), laddove ben sette molecole di glucosio sono necessarie per generare il NADPH richiesto. Il concetto che ne deriva è che una cellula per proliferare ha bisogno non solo di ATP, cioè di energia, ma anche di una serie di prodotti derivanti dalla glicolisi, che le permettono di ottenere le macromolecole necessarie per la sua crescita. Paradossalmente si può concludere che un´elevata efficienza nella produzione di ATP attraverso la fosforilazione ossidativa mitocondriale porterebbe a una conversione completa del glucosio a CO2 ed acqua, con depauperamento, nella cellula proliferante, di atomi di carbonio e di NADPH importanti precursori delle vie biosintetiche.

Gli oncogeni, ovvero i geni che favoriscono l’insorgenza di tumori e i geni onco-soppressori, quelli che inibiscono il processo di cancerogenesi, sono in grado di modulare il metabolismo della cellula tumorale?

Si è ipotizzato che siano proprio questi geni a condizionare non solo un´abnorme crescita cellulare, ma anche un metabolismo prevalentemente glicolitico. Studi recenti hanno dimostrato, per esempio, che l’oncogene myc controlla geni correlati con il metabolismo del glucosio e della glutammina, mentre p53, un oncosoppressore, controlla molti geni del metabolismo intermedio e condiziona, a sua volta, l´utilizzazione del glucosio.
Forse una delle principali funzioni degli oncogeni è proprio quella di aumentare l´assorbimento di glucosio dall´ambiente extracellulare e riprogrammare il metabolismo della cellula neoplastica determinando sè una bassa efficienza di produzione di energia, ma un´elevata sintesi di intermedi metabolici importanti per la sintesi di macromolecole.

La conoscenze del metabolismo della cellula tumorale può portare a nuove terapie?

La possibilità di riconoscere nell´alterato metabolismo un ulteriore bersaglio terapeutico potrebbe rappresentare un significativo passo avanti nella guerra contro il cancro. Si spera che l´utilizzo di farmaci in grado di interferire con l´attività metabolica alterata della cellula neoplastica, ne favorisca la distruzione selettiva (targeting therapy) cioè terapie a bersaglio, tramite l´interferenza con i processi biologici tipici della cellula neoplastica ma poco o per nulla rappresentati nella cellula normale. E non dimentichiamoci che già oggi un´applicazione del cosiddetto effetto Warburg permette già, attraverso l´utilizzo di sofisticati mezzi diagnostici, quali la PET (Positron Emission Tomography), di riconoscere precocemente masse tumorali e/o metastasi e di verificare l´effetto dei trattamenti chemioterapici sulla progressione neoplastica. A differenza di altre metodiche per la diagnosi non invasiva, come la TAC e la RMN, che permettono di identificare alterazioni organiche e anatomiche nel corpo umano, la PET è in grado di rilevare alterazioni metaboliche, che spesso precedono l’alterazione anatomica, attraverso l’uso di marcatori molecolari, quali il glucosio marcato, che presentano un diverso ritmo di assorbimento e accumulo nel tessuto tumorale rispetto a quello normale. Siamo perciò molto fiduciosi per il futuro.